Τα ταλέντα του Kamerlingh Onnes για την επίλυση επιστημονικών προβλημάτων ήταν ήδη εμφανή το 1871, όταν σε ηλικία 18 ετών απονεμήθηκε Χρυσό Μετάλλιο για διαγωνισμό που χρηματοδοτήθηκε από τη Σχολή Φυσικών Επιστημών του Πανεπιστημίου της Ουτρέχτης, και ακολούθησε το επόμενο έτος με Ασημένιο Μετάλλιο για παρόμοια εκδήλωση στο Πανεπιστήμιο του Χρόνινγκεν. Όταν συνεργάστηκε με τον Kirchhoff κέρδισε επίσης το "Seminarpreis", δίνοντάς του δικαίωμα να καταλάβει μία από τις δύο υπάρχουσες θέσεις βοηθού υπό τον Kirchhoff.

Στη διατριβή του γιατρού δόθηκε θεωρητική αλλά και πειραματική απόδειξη ότι το γνωστό πείραμα του εκκρεμούς του Φουκώ θα πρέπει να θεωρηθεί ως μια ειδική περίπτωση μιας μεγάλης ομάδας φαινομένων που με πολύ απλούστερο τρόπο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποδείξει την περιστροφική κίνηση της γης. Το 1881 δημοσίευσε μια εργασία Algemeene theorie der vloeistoffen (Γενική θεωρία των υγρών), η οποία ασχολήθηκε με την κινητική θεωρία της υγρής κατάστασης, προσεγγίζοντας τον νόμο του Van der Waals για τις αντίστοιχες καταστάσεις από μηχανιστική άποψη. Αυτό το έργο μπορεί να θεωρηθεί ως η αρχή των δια βίου ερευνών του για τις ιδιότητες της ύλης σε χαμηλές θερμοκρασίες.

Μετά τον διορισμό του στην έδρα φυσικής στο Leyden, ο Kamerlingh Onnes αναδιοργάνωσε το Φυσικό Εργαστήριο (γνωστό τώρα ως το Εργαστήριο Kamerlingh Onnes) με τρόπο που να ταιριάζει στο δικό του πρόγραμμα. Οι έρευνές του βασίστηκαν κυρίως στις θεωρίες των δύο μεγάλων συμπατριωτών του JD van der Waals και HA Lorentz. Ειδικότερα είχε κατά νου την ίδρυση ενός κρυογονικού εργαστηρίου που θα του επέτρεπε να επαληθεύσει τον νόμο του Van der Waals για τις αντίστοιχες καταστάσεις σε ένα μεγάλο εύρος θερμοκρασιών. Οι προσπάθειές του να φτάσει σε εξαιρετικά χαμηλές θερμοκρασίες κορυφώθηκαν με τη ρευστοποίηση του ηλίου το 1908. Φέρνοντας τη θερμοκρασία του ηλίου στους 0,9 ° Κ, έφτασε στην πλησιέστερη προσέγγιση στο απόλυτο μηδέν που επιτεύχθηκε τότε, δικαιολογώντας έτσι το ρητό ότι το πιο κρύο σημείο η γη βρισκόταν στο Leyden. Λόγω αυτών των μελετών χαμηλής θερμοκρασίας του απονεμήθηκε το Νόμπελ. Αργότερα, οι μαθητές του WH Keesom και WJ de Haas (γαμπρός του Lorentz) πραγματοποίησαν πειράματα στο ίδιο εργαστήριο που τους οδήγησε ακόμα πιο κοντά στο απόλυτο μηδέν.

Άλλες έρευνες στο εργαστήριό του που σταδιακά απέκτησαν σημασία και διεθνή φήμη, περιελάμβαναν τη θερμοδυναμική, τον νόμο της ραδιενέργειας και παρατηρήσεις σε οπτικά, μαγνητικά και ηλεκτρικά φαινόμενα, όπως η μελέτη φθορισμού και φωσφορισμού, η μαγνητική περιστροφή του επιπέδου πόλωσης, φάσματα απορρόφησης κρυστάλλων στο μαγνητικό πεδίο. Επίσης το φαινόμενο Hall, οι διηλεκτρικές σταθερές και ιδιαίτερα η αντίσταση των μετάλλων. Μια σημαντική ανακάλυψη (1911) ήταν αυτή της υπεραγωγιμότητας καθαρών μετάλλων όπως ο υδράργυρος, ο κασσίτερος και ο μόλυβδος σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες, και μετά από αυτό η παρατήρηση των μόνιμων ρευμάτων.

Τα αποτελέσματα των ερευνών του Kamerlingh Onnes δημοσιεύτηκαν στα Πρακτικά της Βασιλικής Ακαδημίας Επιστημών του Άμστερνταμ και επίσης στο Communications from the Physical Laboratory στο Leyden. Πολλοί ξένοι επιστήμονες ήρθαν στο Leyden για να εργαστούν στο εργαστήριό του για μικρότερα ή μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Το εργαστήριο απέκτησε επιπλέον φήμη σε όλο τον κόσμο μέσω της σχολής κατάρτισης για κατασκευαστές οργάνων και ανεμιστήρες γυαλιού που στεγαζόταν σε αυτό, που ιδρύθηκε από τον Kamerlingh Onnes το 1901.

Σε ηλικία 30 ετών, ο Kamerlingh Onnes διορίστηκε μέλος της Βασιλικής Ακαδημίας Επιστημών του Άμστερνταμ. Ήταν ένας από τους ιδρυτές της Ένωσης (τώρα Institut) International du Froid. Ήταν Διοικητής στο Τάγμα του Ολλανδικού Λιονταριού, του Τάγματος του Οράντζ-Νασσάου της Ολλανδίας, του Τάγματος του Αγίου Όλαφ της Νορβηγίας και του Τάγματος της Πολωνίας Restituta της Πολωνίας. Ήταν επίτιμος διδάκμα του Πανεπιστημίου του Βερολίνου και του απονεμήθηκε το μετάλλιο Matteucci, το μετάλλιο Rumford, το Baumgarten Preis και το μετάλλιο Franklin. Ήταν μέλος της Εταιρείας Φίλων της Επιστήμης στη Μόσχα και των Ακαδημιών Επιστημών στην Κοπεγχάγη, την Ουψάλα, το Τορίνο, τη Βιέννη, το Γκέτινγκεν και το Χάλε. Εξωτερικός Συνεργάτης της Ακαδημίας Επιστημών του Παρισιού. Εξωτερικό μέλος της Accademia dei Lincei της Ρώμης και της Βασιλικής Εταιρείας του Λονδίνου.

Εκτός από το επιστημονικό του έργο, οι αγαπημένες ψυχαγωγίες του Kamerlingh Onnes ήταν η οικογενειακή του ζωή και η εξυπηρέτηση σε όσους την είχαν ανάγκη. Παρόλο που το έργο του ήταν το χόμπι του, δεν ήταν καθόλου πομπώδης μελετητής. Άνθρωπος με μεγάλη προσωπική γοητεία και φιλανθρωπική ανθρωπιά, ήταν πολύ δραστήριος κατά τη διάρκεια και μετά τον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο για να εξομαλύνει τις πολιτικές διαφορές μεταξύ επιστημόνων και να συνδράμει τα πεινασμένα παιδιά σε χώρες που υποφέρουν από έλλειψη τροφίμων. Το 1887 παντρεύτηκε τη Μαρία Adriana Wilhelmina Elisabeth Bijleveld, η οποία του βοήθησε πολύ σε αυτές τις δραστηριότητες και δημιούργησε ένα σπίτι ευρέως γνωστό για τη φιλοξενία του. Είχαν έναν γιο, τον Άλμπερτ, ο οποίος έγινε υψηλόβαθμος δημόσιος υπάλληλος στη Χάγη.